Bula de Leflunomida

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de
doença com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e
reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa.
A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726),
e se presume ser o responsável por toda a ação terapêutica do medicamento leflunomida.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o
seu início.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
• Sistemas Gastrintestinal e Hepático:
Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa
oral (por exemplo: estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas
na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo:
transaminases (uma enzima presente nas células do fígado), menos frequentemente gama-
GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina, colite incluindo colite microscópica
(doença inflamatória do intestino);
Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos)/ colestase
(redução do fluxo biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);
Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e
necrose hepática aguda (morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite
(inflamação no pâncreas).
• Sistema Cardiovascular:
Comum: elevação da pressão sanguínea.
Desconhecida: hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).
• Sistema Hematológico e Linfático:
Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x
109/L (>2 g/L);
Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia
(diminuição no número de plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 109/L (<100 g/L);
Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 109/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do
número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia
(diminuição global de células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar
associado ao maior risco de efeitos hematológicos (referentes ao sangue).
• Sistema Nervoso:

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Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e
coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente);
Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;
Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.
• Reações alérgicas, pele e anexos:
Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira
e/ou ardência), eczema (inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas
vezes com rachaduras ou pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de cabelo;
Incomum: urticária;
Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-
Johnson (eritema multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde
uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas
semelhante a uma grande queimadura).
Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com
leflunomida, entretanto esta hipótese não pode ser excluída.
Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante.
Devido à doença subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.
• Infecção:
Rara: infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.
A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença
comórbida, em adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.
Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes
a serem mais susceptíveis às infecções, incluindo infecções oportunistas.
Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi
levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto
que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos.
• Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:
Rara:doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.
Desconhecida: Nódulo pulmonar (pequenas manchas ou massas anormais nos pulmões).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:
Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa
(doença inflamatória crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora
da psoríase (doença inflamatória crônica da pele), reações ao medicamento com eosinofilia (aumento do
número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo), sintomas sistêmicos e úlcera cutânea
(ferida aberta e arredondada na pele, através da qual os tecidos subjacentes podem ser vistos). (vide

A leflunomida é contraindicada em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida,
teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres
grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou
que após o tratamento estejam com concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima
de 0,02 mg/L.
A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas,
converse com o seu médico.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-
galactose.

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Ao utilizar medicamentos à base de leflunomida, é importante observar algumas precauções fundamentais:

• Gravidez e planejamento familiar: O uso é contraindicado durante a gestação devido ao risco de danos ao desenvolvimento do feto. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes antes, durante e por um período após o tratamento.

• Função do fígado: Medicamentos dessa classe podem impactar a saúde hepática, sendo necessário o acompanhamento com exames de sangue periódicos.

• Defesas do organismo: Por atuarem no sistema imunológico, podem aumentar a vulnerabilidade a infecções. Qualquer sinal de febre ou mal-estar deve ser comunicado ao médico.

• Condições especiais: O uso em idosos ou pessoas com problemas renais requer atenção e avaliação médica cuidadosa.

Consulte a bula oficial e um profissional de saúde antes de usar.

persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este
medicamento pode me causar?”).
Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário
eliminar rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração
de colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração.
Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a
administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do
fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”).
A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é
o composto de origem da teriflunomida.
Sistema Hepático (Fígado)
A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao
possível risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de
ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção
biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou
com doença hepática preexistente.
O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico antes do início do
tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e
posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.
Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada,
conforme descrito abaixo:
Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da
normalidade (LSN), uma redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a
continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.
Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem
elevações das enzimas hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com
a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os
níveis do fármaco.
Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com
consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de
tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos
fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as
recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico
estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.
Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e
de defesa)
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com
alteração da função da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o
risco da ocorrência de reações hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações
Medicamentosas”).

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Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo
a contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de
tratamento e posteriormente a cada 6 - 8 semanas.
Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de
monitoramento frequente do sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de
plaqueta):
• Pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou
hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se
observe o período adequado de eliminação do mesmo;
• Pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• Pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a
doença artrítica.
Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”, para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.
Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo
contra infecções) e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é
desaconselhado para pacientes com:
• Imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• Alteração significativa da função da medula óssea;
• Infecções graves.
Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando
associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.
Infecções
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a
susceptibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Quais os males que
este medicamento pode me causar?”). Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem,
portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico caso ocorra uma infecção grave, pois pode
ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os procedimentos de eliminação do
fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”).
Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração
no seu estado de saúde.
Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose
(ativos e inativos – “latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de
tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.
Sistema respiratório
Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas
pulmonares, como tosse e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante
tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). O risco
desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial pulmonar. A doença
intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a
terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do
tratamento e para investigações adicionais, se necessário.
Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)
Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos
pacientes apresentou melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram
sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e
diabetes podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia periférica. Procure rapidamente seu
médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de descontinuação do

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tratamento com leflunomida e para a realização dos procedimentos de eliminação do fármaco vide (“O
que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Insuficiência Renal
Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com
insuficiência renal.
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em
consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.
Reações cutâneas
Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em
mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por
erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande
queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos) e reação ao
medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo) e sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais
os males que este medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver
quaisquer uma destas condições cutâneas, procure imediatamente seu médico para interrupção do
tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento (vide “O que fazer se alguém usar
uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Reações inflamatórias graves
Sintomas como febre alta persistente, cansaço extremo ou inchaço nos gânglios (linfonodos), pode
indicar uma reação rara e grave do sistema imunológico, como a linfo-histiocitose hemofagocítica
(HLH) ou a síndrome de ativação de macrófagos (MAS). Essas condições podem ocorrer após uma
reação chamada DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos), ou mesmo sem
essa reação. Se você apresentar esses sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente. O
tratamento precoce é importante e pode ajudá-lo a melhorar.
Úlceras cutâneas (feridas na pele) podem ocorrer em pacientes durante a terapia com leflunomida. Se
houver suspeita de úlcera de pele associada à leflunomida ou se as úlceras de pele persistirem apesar da
terapia apropriada, deve-se considerar a descontinuação da leflunomida e um procedimento completo de
eliminação do medicamento. A decisão de retomar a leflunomida após úlceras cutâneas deve ser
baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida.
Informe o seu médico se desenvolver úlcera na pele durante o tratamento com leflunomida.
Cirurgias
Se você fará ou fez uma grande cirurgia recentemente, ou se você ainda tem uma ferida não cicatrizada
após a cirurgia. Leflunomida pode prejudicar a cicatrização da ferida.
Reações musculares
Converse com o seu médico se você apresentar dor muscular inexplicada, sensibilidade muscular (dor
ao pressionar o músculo) ou fraqueza muscular, com ou sem febre, durante o uso do medicamento.
Pressão Sanguínea
Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o
tratamento com leflunomida. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente
durante o tratamento com leflunomida.
Abuso e dependência
Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.
Gravidez e amamentação
Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e
durante o tratamento com leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. A
leflunomida é estritamente contraindicada durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não
estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do metabólito
ativo de leflunomida (A771726) forem superiores a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico qualquer suspeita
de gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso

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de leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da
gravidez. A rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de
eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos para o feto com relação à leflunomida, se o
procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.
Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a
adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:
• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia,
durante 11 dias; ou
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.
Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de
necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco.
Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) e
deve ser confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.
Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser
consideradas de risco mínimo.
Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que
se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, devido às variações individuais
nas taxas de depuração do fármaco. Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os
níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.
Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de
contracepção confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida
profilática.
A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do
fármaco com colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos
alternativos.
Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na
gravidez que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com
leflunomida, por qualquer período de tempo no primeiro trimestre da gravidez.
Amamentação
A leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentem
seus filhos durante o tratamento com leflunomida.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano
O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu
médico ou cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico se você estiver amamentando.
Populações especiais
Uso em Homens
As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de
toxicidade fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais
para avaliar especificamente este risco. Para minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos
devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da
leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).
Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de leflunomida na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu
uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

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Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não há informações relevantes sobre os efeitos de leflunomida na capacidade de dirigir ou operar
máquinas.

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de
baixas doses, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com leflunomida.

doses diárias 5 vezes superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos
e crianças. Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos
adversos foram consistentes com o perfil de segurança para leflunomida (vide “Quais os males que este
medicamento pode me causar?”). Os eventos adversos mais frequentemente observados foram diarreia,
dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.

MEDICAMENTO?
Os comprimidos de leflunomida devem ser mantidos em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), em
sua embalagem original, protegido da umidade.
O prazo da validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
O comprimido de leflunomida 20 mg é revestido, circular, biconvexo e de coloração amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.
O tratamento com leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no
tratamento de artrite reumatoide.