Bula de Fosfato de fludarabina

Evoflubina® é um medicamento que impede o crescimento de novas células cancerosas. Todas
as células do corpo produzem novas células, idênticas às originais, ao se dividirem. Para fazer
isso, o material genético das células (DNA) deve ser copiado e reproduzido. Evoflubina® é
absorvido pelas células cancerosas e impede a produção de novo DNA.
Em cânceres de glóbulos brancos (tais como leucemia linfocítica crônica), o corpo produz
muitos glóbulos brancos (linfócitos) anormais e nódulos linfáticos começam a crescer em várias
partes do corpo. Os glóbulos brancos anormais não podem desempenhar suas funções normais
de combate à doença, e podem impedir as funções das células sanguíneas saudáveis. Isso pode
resultar em infecções, número diminuído de glóbulos vermelhos (anemia), hematomas,
sangramento grave ou até falência de órgãos.

Não use Evoflubina®:
- Se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina ou a qualquer um dos
componentes do produto;
- Se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver baixa (anemia hemolítica
descompensada);
- Se você for portador de problemas renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de problemas
renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).

2
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e Precauções
Tome cuidados especiais ao usar Evoflubina®.
Neurotoxicidade
Quando utilizado em doses mais altas nos estudos de seleção de dose em pacientes com
leucemia aguda, o fosfato de fludarabina foi associado com efeitos neurológicos graves,
incluindo cegueira (perda da visão), coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a
última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes
que receberam doses por via intravenosa (veia), aproximadamente 4 vezes maiores (96
mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com as doses
recomendadas para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram
raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão) (ver item “8.
Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais
precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos. O efeito da
administração de forma crônica (contínua) de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso
central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em
alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia).
Seu médico deverá acompanhá-lo quanto a sinais de efeitos neurológicos.
Administração de Evoflubina® pode estar associada com alterações neurológicas (Sistema
Nervoso Central) denominadas: leucoencefalopatia (grupo de doenças do Sistema nervoso
central caracterizadas por comprometimento da mielina (substância presente em algumas
células nervosas que facilita a rápida comunicação entre as mesmas) (LEMP),
leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível).
Estas podem ocorrer:
• Na dose recomendada
- Quando Evoflubina® é administrada em seguida, ou em combinação com medicamentos
conhecidos por estar associados a LE, LETA ou LEPR;
- Ou quando Evoflubina® é administrada em pacientes com outros fatores de risco, tais como
irradiação corporal total ou craniana (tratamento com radioterapia no corpo ou crânio),
Transplante de Células Hematopoiéticas (transplante de células-tronco), doença do enxerto
contra hospedeiro (síndrome sistêmica que ocorre em pacientes que recebem linfócitos
funcionantes de um doador), insuficiência renal (diminuição da capacidade dos rins para
eliminar substâncias tóxicas do sangue) ou encefalopatia hepática (complicação de doenças do
fígado onde há deterioração da função do cérebro devido ao aumento de substâncias tóxicas no
sangue que o fígado deveria ter eliminado em situações normais) em doses mais elevadas do
que a dose recomendada.
Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia
posterior reversível podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios
visuais tais como perda de visão, sensório alterado e deficiências neurológicas focais. Efeitos
adicionais podem incluir neurite óptica e papilite (inflamações oculares), confusão, sonolência,
agitação, paraparesia (perda de força das pernas)/quadriparesia (perda de força dos braços e
pernas), espasticidade muscular (aumento do tônus e dos reflexos musculares) e incontinência
(dificuldade em controlar a urina).
LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível
podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais. Sempre que houver suspeita, o tratamento
com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados e devem ser
submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por
Ressonância Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser
interrompida de forma permanente.

3
Condições gerais de saúde alterada
Em pacientes com alteração do estado de saúde, Evoflubina® deve ser administrada com cautela
e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de
pacientes com grave alteração da função da medula óssea [trombocitopenia, anemia e/ou
granulocitopenia (diminuição dos glóbulos brancos)], imunodeficiência (deficiência do sistema
imunológico para combater infecções) ou com antecedentes de infecção oportunista (doenças
que se aproveitam da fraqueza do sistema imunológico). Tratamento profilático (prevenção)
deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção
oportunista (ver item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Mielossupressão (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de
um câncer por destruição das células tumorais): Supressão grave de medula óssea,
especialmente anemia, trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia
(redução do número de glóbulos brancos), tem sido relatada em pacientes tratados com fosfato
de fludarabina.
Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para
contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias)
para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos
iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode
haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja
geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle
hematológico (referente ao sangue).
Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia (diminuição da
produção de células do sangue pela medula óssea) ou de aplasia (doença caracterizada por
deficiência da produção de células do sangue pela medula óssea) das três linhagens de medula
óssea tendo como resultado a pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue
- glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), às vezes resultando em óbito. A duração da
citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1
ano.
Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os
médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à
possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o
diagnóstico precoce e tratamento.
Progressão da doença
A progressão e transformação da doença [por exemplo: síndrome de Richter (transformação da
leucemia linfoide crônica para linfoma não Hodgkin (linfoma difuso de células B)] tem sido
relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.
Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos funcionantes
transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não irradiado em
pacientes tratados com fosfato de fludarabina.
Graves complicações e até mesmo morte têm ocorrido devido a essa reação. Portanto, para
diminuir o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que
precisem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com fosfato de
fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados.
Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver sendo (ou tiver sido) tratado (a) com
Evoflubina®, avise seu médico.
Câncer de pele

4
Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de
pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.
Síndrome da lise tumoral (grupo de complicações decorrentes de alterações metabólicas
secundárias a tratamento do câncer).
Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez
que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento,
devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta
complicação.
Fenômeno autoimune
Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina foi relatada a ocorrência de fenômenos
autoimunes (ver item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”) com risco
para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram
anemia hemolítica (anemia por destruição de glóbulos vermelhos) desenvolveu recorrência do
quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com fosfato de fludarabina. Os
pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser mantidos sob cuidadosa
vigilância com relação a sinais de hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode
levar à anemia). Recomenda-se a interrupção do tratamento com Evoflubina® em caso de
hemólise.
Insuficiência renal
Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70
mL/min) são limitados.
Evoflubina® deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal.
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de
creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade
avaliada por rigoroso controle hematológico.
O tratamento com Evoflubina® é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.
Insuficiência hepática
Não há dados disponíveis sobre o uso de fosfato de fludarabina em pacientes com
comprometimento do fígado.
Pacientes Idosos
Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus rins será avaliado antes do
início do tratamento.
Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de idade ou mais, esses
pacientes serão especialmente acompanhados pelo médico.
Crianças
Evoflubina® não é recomendado para crianças com menos de 18 anos, pois sua segurança e
eficácia não foram estabelecidas nesta faixa etária.
Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas
A Evoflubina® pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram
observados, por exemplo, fadiga (cansaço), fraqueza, distúrbios (alterações) visuais, confusão,
agitação e convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas
elétricas cerebrais).
Gravidez
Existem dados muito limitados sobre o uso de fosfato de fludarabina em mulheres no primeiro
trimestre de gestação.

5
Foram relatados possíveis riscos de anormalidades no feto, como aborto no início da gravidez
ou parto prematuro.
A Evoflubina® não deve ser utilizada durante a gestação, exceto se absolutamente necessário
(por exemplo: situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de
tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode
evitar o tratamento). Não pode ser descartado que Evoflubina® pode prejudicar o feto. Seu
médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento contra um possível risco para o
feto e, se você estiver grávida, ele somente prescreverá Evoflubina® se claramente necessário.
As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com Evoflubina®.
Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.
Contracepção
Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de contracepção eficazes durante o
tratamento e por, pelo menos, 6 meses após seu término.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando enquanto estiver em
tratamento com Evoflubina®. Não se sabe se este medicamento passa para o leite de mulheres
tratadas com Evoflubina®.
Entretanto existem evidências de que, o princípio ativo de Evoflubina®, fosfato de fludarabina,
e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno.
Vacinação
Durante e após tratamento com Evoflubina®, deve-se evitar o emprego de vacina com
organismos vivos.
Opções de retratamento após tratamento inicial com Evoflubina®
Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com Evoflubina® têm uma boa chance de
apresentar novamente resposta à terapia com Evoflubina® usada isoladamente. Uma troca de
tratamento inicial de Evoflubina® para clorambucila para os pacientes que não responderam ao
tratamento com Evoflubina® deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao
tratamento com fosfato de fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.
Interações com outros medicamentos
É especialmente importante avisar seu médico sobre o uso dos seguintes medicamentos:
- Pentostatina (deoxicoformicina), também usada para tratar a leucemia linfocítica crônica de
células B. Tomar estes dois medicamentos juntos pode levar a complicações pulmonares graves.
Portanto, o uso de Evoflubina® em combinação com pentostatina não é recomendado.
- Dipiridamol, usado para evitar coágulo sanguíneo excessivo, ou outros medicamentos
similares. Elas podem reduzir a eficácia de Evoflubina®.
- Citarabina (ARA-C) usada para tratar leucemia linfática crônica. Se Evoflubina® for
combinado com citarabina, os níveis da forma ativa de Evoflubina® em células leucêmicas
podem aumentar. Entretanto, os níveis totais no sangue e sua eliminação do sangue não
demonstraram ter se modificado.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.

6

paravascular não intencional deste produto.
Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.
A dose recomendada de Evoflubina® é de 25 mg de fosfato de fludarabina/m2 de área de
superfície corpórea administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por
via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis.
Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina (ver subitem “Instruções
especiais para preparação para uso intravenoso”).
A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser
retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser
posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, para
infusão, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de
solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos.
Quanto tempo dura o tratamento
A duração do tratamento com Evoflubina® dependerá do sucesso de seu tratamento e de sua
tolerância ao medicamento.
Você receberá a dose calculada por seu médico diariamente, durante 5 dias consecutivos.

7
Para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), esse ciclo de tratamento de 5 dias será
repetido a cada 28 dias até que seu médico decida que o melhor efeito foi alcançado (geralmente
após 6 ciclos).
Instruções especiais para preparação para uso intravenoso
Evoflubina® deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis,
em condições assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o
liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 2 minutos Cada mL da solução
resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para
ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2.
Em estudos clínicos, o fosfato de fludarabina foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de
glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.
Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Evoflubina®. O uso de luvas de
látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do
frasco ou derramamento acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a
área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos,
enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.
Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e
descarte, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer
quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração.
Uso em pacientes com comprometimento renal
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de
creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade
avaliada por rigoroso controle hematológico. Para informações adicionais, ver item

MEDICAMENTO?
Evoflubina® deve ser armazenado em temperatura refrigerada (entre 2 e 8ºC) e protegido da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Evoflubina® é um pó liofilizado branco e envasado em um frasco de vidro incolor, a ser
reconstituído com 2 mL de água para injeção. Após a reconstituição com água para injeção, a
solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre de partículas. A dose requerida é
então extraída e diluída em uma solução de cloreto de sódio ou soro glicosado 5%.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e
você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Após reconstituição, a solução reconstituída é físico-quimicamente estável por 48 horas a
25°C, sem proteção da luz. A solução reconstituída e veiculizada é físico-quimicamente
estável por 48 horas a 25°C, sem proteção da luz, sendo que este prazo inicia-se no
momento da reconstituição.
O fosfato de fludarabina não contém agente conservante. Medidas adequadas devem ser
tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.
Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente.
Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições
anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não seria maior que 48
horas a 25°C, ocorridas nas condições assépticas validadas e controladas.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Evoflubina® não deve ser manuseado por gestantes.
Evoflubina® deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no
uso de terapia de câncer. A dose que você recebe depende de sua área de superfície corporal,
que é medida em metros quadrados (m²) e é calculada pelo médico a partir de sua altura e seu
peso.
Evoflubina® deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha
sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular (fora da veia) de fosfato de