Bula de Divalproato de sódio

O divalproato de sódio é a substância ativa de Valpi. O divalproato de sódio é dissociado em íon
valproato no trato gastrintestinal.
O tratamento com divalproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos
primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos
benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

Medicamentos à base de divalproato de sódio são geralmente administrados por via oral, sendo que a forma de uso e a dosagem dependem da idade, do peso do paciente, da indicação clínica e da forma farmacêutica. O acompanhamento individualizado é fundamental para garantir a segurança e a eficácia do tratamento. Consulte a bula oficial e um profissional de saúde antes de usar.

Valpi é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
Valpi é contraindicado para uso por pacientes com:
• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de
possuir a síndrome;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de
amônia no sangue;
• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue;
• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

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Valpi é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade
fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este
medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas
supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Valpi.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o
tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O
aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do
paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
Divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.
Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do
fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de
tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com
histórico de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não
específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes
em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas,
incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações
no gene POLG (ver item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”), com doença
convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco
particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência
de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O
medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa,
suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do
medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.
Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes de que dor
abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes
sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida
foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos
ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.
Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por
valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome
neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja,
síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.
Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas
sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia
inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no
desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar,
oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser
realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes
maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve
ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes
deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão
hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.
Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados
para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou
pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida
pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra
remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do
tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento

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foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa
inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.
Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com
antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.
Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à
dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu
médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.
Uso em homens com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo demonstrou um
risco aumentado de distúrbios do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com
valproato no momento da concepção em comparação com aquelas tratadas com lamotrigina ou
levetiracetam (ver seção de Gravidez).
Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação
com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado
normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por
aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante
o tratamento com divalproato de sódio devem ser tratados imediatamente e o nível de amônia deve ser
mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia
(queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser
descontinuado.
Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento
intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do
tratamento deve ser considerada.
Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com
divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.
Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina): a administração de divalproato de
sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em
hiperamonemia (que pode levar à encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas, como toxicidade
hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de
Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou
hipocarnitinemia pré-existente.
Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes
com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na
ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de
medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos.
O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da
consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada
quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.
Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada
associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação
adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início
do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a
interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por
uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e
alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia cerebral/cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do
cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato.
Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo
psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia
cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e
cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado
nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia
com o valproato em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram
febre e reações de sensibilidade na pele, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações

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associadas podem incluir aumento dos gânglios, inflamação no fígado (hepatite), anormalidade de testes
de função do fígado, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação dos tecidos do rim, volume
menor de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza.
Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui
podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento
alternativo ser iniciado pelo médico.
Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de
apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e
severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos
tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu
médico imediatamente.
Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.
Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.
Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos
casos em que o divalproato de sódio foi trocado/descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição
em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos,
e concepções bem-sucedidas também foram observadas. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários
policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.
Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração
sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais,
infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se
resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do
consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose
ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de
líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para a profilaxia da migrânea não
foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o
tratamento de crises parciais complexas, crises de ausência simples e complexa e crises múltiplas, que
inclui crise de ausência não foram estudadas em pacientes pediátricos abaixo de 10 anos. O uso de
divalproato de sódio de liberação estendida não é recomendado para a prevenção de enxaqueca em
crianças. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma
doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros
anticonvulsivantes. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de
desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais
velhos.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de
sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a
gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema
nervoso.
Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em
humanos.
Seu médico deve assegurar de que:
• As circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a
paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela
esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• O potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
• A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;
• A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do
tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;

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• A paciente seja aconselhada em relação à utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja
capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
tratamento com divalproato de sódio;
• A paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento
pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
• A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para
fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper
os métodos contraceptivos;
• A paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de
sódio e a necessidade urgente de informar ao seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• A paciente tenha recebido um guia do paciente.
Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não sejam sexualmente ativas a não ser
que o médico considere que existam razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.
Crianças e adolescentes do sexo feminino:
• O médico responsável deve assegurar de que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a
necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela
primeira vez (menarca);
• O médico responsável deve assegurar de que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado
pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao
divalproato de sódio durante a gravidez;
• Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com
divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único
tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras
medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico
deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada
antes que a paciente esteja sexualmente ativa.
A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Valpi.
Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar
métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas
pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser
orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método
contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares
de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem
ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto à escolha do método
contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente
tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.
Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O
médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha
mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os
riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao
produto em ambiente intrauterino.
Planejamento da gravidez
• Para a indicação de epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico
especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas.
O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de
tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso
de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.
Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa
levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida
poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja
prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É
preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração
plasmática.
• Para as indicações de mania e profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o
médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser

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descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma transição do tratamento para uma alternativa
apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.
Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja
reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e
estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.
Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento
pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras
malformações.
As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir
o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.
O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com
divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.
Para tratamento de mania e epilepsia
Categoria de risco: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: filhos de homens tratados em
monoterapia com divalproato no momento da concepção apresentaram um risco aumentado de distúrbios
do neurodesenvolvimento em comparação com aqueles tratados com lamotrigina ou levetiracetam.
Malformações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia
expostas à monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais malformações
congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de
malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-
ostenose, problemas cardíacos, defeitos nos rins, nas vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e
múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao divalproato de sódio
pode resultar em malformação ocular que foram reportados juntamente com outras malformações
congênitas.
Essa malformação ocular pode afetar a visão.
A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido
a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função
auditiva.
Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e
sintomas de ototoxicidade é recomendado.
Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de
sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança
exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante
toda a gestação não pode ser excluída.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas
ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao
autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao
valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH) comparados com a população em geral.
Risco em neonatos
Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que
utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do
fibrinogênio do sangue) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em
que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. A contagem plaquetária,
testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.
Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães
que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.
Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio
durante a gravidez.
Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos
de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que
utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.

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Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1%
a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças
lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto à descontinuação da amamentação ou da
terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a
criança e o benefício da terapia para a paciente.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir
alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com
efeito semelhante, por exemplo, álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso
deste medicamento.

Frequência das Reações Adversas Parâmetros
≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum
≥1/100 e < 1/10 (≥ 1% e <10%) comum (frequente)
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara
≤ 1/10.000 (< 0,01%) muito rara
Não pode ser estimada desconhecida

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Sistemas Frequência Reação adversa
Alterações congênitas,
hereditárias e genéticas
Malformações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item “4. O que
devo saber antes de usar este medicamento?”.
Desconhecida Porfiria aguda.
Alterações do sistema
sanguíneo e linfático
Comum Trombocitopenia.
Incomum Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia e
trombocitopenia púrpura.
Desconhecida
Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia
macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea,
eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose,
macrocitose, pancitopenia e inibição da agregação
plaquetária.
Investigações
Comum Aumento de peso e perda de peso.
Incomum
Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do
aspartato aminotransferase, aumento da creatinina
sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de
lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia
sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de
testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à
proteína e diminuição da contagem de glóbulos brancos.
Desconhecida Aumento de bilirrubina sérica1 e diminuição de carnitina
e anormalidade do teste de função da tireoide.
Alteração do sistema
nervoso
Muito comum Sonolência e tremor.
Comum Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo,
parestesia e alteração da fala.
Incomum
Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia,
encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia,
hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor,
discinesia tardia e alteração na visão.
Desconhecida
Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem
cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de
atenção, deficiência da memória, parkinsonismo,
hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
prejudicadas e sedação5.
Alteração do labirinto
e ouvido
Comum Zumbido no ouvido.
Incomum Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia e vertigem.
Desconhecida Dor de ouvido.
Alteração respiratória,
torácica e mediastino
Incomum Tosse, dispneia, disfonia e epistaxe.
Desconhecido Efusão pleural.
Alteração
gastrintestinal
Muito comum Náusea7.
Comum Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7,
flatulência e vômitos7.
Incomum
Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca
seca, disfagia, eructação, sangramento gengival,
glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo
retal e hipersecreção salivar.
Desconhecida Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais e aumento da
glândula parótida.
Alteração urinária e
renal
Incomum Hematúria, urgência em urinar, poliúria e incontinência
urinária.

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Desconhecida Enurese, síndrome de Fanconi9, falência renal e nefrite
do tubulointersticial.
Alteração nos tecidos e
pele
Comum Alopecia10, equimose, prurido e rash cutâneo.
Incomum Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema
nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias e
seborreia.
Desconhecida
Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade
sistêmica a drogas (síndrome DRESS ou SHSD),
eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do
leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Alteração nos tecidos
conectivos e muscular
esquelético
Incomum Espasmo muscular, convulsão muscular e fraqueza
muscular.
Desconhecida Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia,
osteoporose, rabdomiólise e lúpus eritematoso sistêmico.
Alteração endócrina Desconhecida Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo e secreção
inapropriada de hormônio antidiurético.
Alteração do
metabolismo e nutrição
Comum Diminuição do apetite e aumento do apetite.
Incomum Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia,
hiponatremia e hipoproteinemia.
Desconhecida Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia,
hipocarnitinemia (ver itens “3. Quando não devo usar
este medicamento?” e “4. O que devo saber antes
de usar este medicamento?”), resistência à insulina,
obesidade.
Neoplasias benignas,
malignas e não
específicas (incluem
cistos e pólipos)
Incomum Hemangioma de pele.
Desconhecido Síndrome mielodisplástica.
Desordens vasculares Incomuns Hipotensão ortostática, palidez, desordem
vascular periferal e vasodilatação.
Alterações gerais e
condições de
administração local
Muito comum Astenia.
Comum Alteração na marcha e edema periférico.
Incomum Dor no peito, edema facial e pirexia.
Desconhecida Hipotermia.
Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade.
Alteração na mama e
sistema reprodutivo
Incomum Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia,
alteração menstrual, metrorragia e hemorragia vaginal.
Desconhecida Aumento das mamas, galactorreia, infertilidade
masculina12, menstruação irregular e ovário policístico.
Alteração psiquiátrica
Comum Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de
confusão, depressão, insônia, nervosismo e pensamento
anormal.
Incomum Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor
eufórico, alucinação, hostilidade e transtorno de
personalidade.

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Desconhecido Comportamento anormal, agressão, angústia emocional,
transtorno de aprendizagem e transtorno psicótico.
Alteração cardíaca Incomum Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca
congestiva e taquicardia.
Alteração nos olhos
Comum Ambliopia e diplopia.
Incomum Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos
olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia e
deficiência visual.
Alteração do sistema
imunológico Desconhecida Reação anafilática e hipersensibilidade.
Infecção e infestações
Comum Infecção.
Incomum Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples,
gripe, rinite e sinusite.
Desconhecida Otite média, pneumonia e infecção do trato urinário.
Lesão, intoxicação e
complicações
processuais
Comum Lesão.
1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com
divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de
valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos
fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do
ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi
observada.
3 Considerar crises graves e verificar item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao
divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos,
incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em
pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino,
andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia
anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.
População pediátrica
O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns
efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe
um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade
inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos
diminuem com o aumento da idade (consulte o item “4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?”).
Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal,
hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população
pediátrica.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis
pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

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9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA
DESTE MEDICAMENTO?
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do
coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá
ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio na formulação de divalproato de sódio pode resultar em excesso de sódio no
sangue quando administrado em dose acima do recomendado.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:
Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do
valproato.
Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a
alterações das concentrações do valproato no sangue:
Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar.
Antibióticos carbapenêmicos (exemplo, ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar à redução
significante de valproato no sangue.
Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.
Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e
aumento das crises epiléticas.
Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode
resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a
resposta clínica (controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis
séricos de valproato conforme apropriado.
Metotrexato: alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de
valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem
monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento
dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.
Inibidores da protease (exemplo, lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato
no sangue.
Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Medicamentos conjugados com pivalato: a administração concomitante de medicamentos conjugados
com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxila, adefovir
dipivoxila, pivmecilinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item
“4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Administração concomitante destes
medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser
evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem
relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio,
lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com outras interações:
Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi
associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.
Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ
diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto
do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.
Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de
ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida.
Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.
Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo
tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.

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Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e
fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica.
Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação
semelhante a do divalproato de sódio com fenobarbital.
Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento
no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a
dose de propofol deve ser reduzida.
Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de
nimodipino até 50%.
Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
Canabidiol: interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado
de elevação das transaminases (enzimas do fígado).
O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e
redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos
parâmetros hepáticos.
Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada à
hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do
cérebro), além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de
encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou
na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer
maior atenção.
Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue.
Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a
administração de divalproato de sódio.
Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no
número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).
Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que
pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Irritação gastrintestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação
gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrintestinal.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

administrada por via intravenosa para tentar normalizar os níveis de amônia.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em
uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de
acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo
urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas
de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode teoricamente
reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes
epilépticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e
leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos de cor cinza, oblongos e lisos em
ambas as faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos revestidos de liberação prolongada de Valpi são de uso oral e devem ser ingeridos uma
única vez ao dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, triturados ou
mastigados.
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de
sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de
sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil
se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de
sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez,
conforme descrito no item “3. Quando não devo usar este medicamento?” e “4. O que devo saber antes de
usar este medicamento?”. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

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Mania
Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada
pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o
efeito clínico desejado.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em mania seja
desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios
maníacos, não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de divalproato de sódio
no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
Epilepsia
Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A
dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica
desejada, administrada uma vez ao dia.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser
reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no
começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que
exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do
medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados
rigorosamente durante este período com relação ao aumento da frequência das convulsões. Seu médico
dará a orientação necessária para o seu tratamento.
Interrupção do tratamento: os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos
pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois
há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação
cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito
terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este
medicamento está indicado.
Prevenção da enxaqueca
Dose inicial recomendada: 500 mg, uma vez ao dia (durante uma semana), sendo que alguns pacientes
podem se beneficiar com doses de até 1000 mg, uma vez ao dia (após a primeira semana). Embora doses
de divalproato de sódio diferentes de 1000 mg, uma vez ao dia, não tenham sido avaliadas em pacientes
com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de divalproato de sódio comprimidos de liberação entérica varia de
500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.
A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na
prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem
ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do
horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?