Bula de Ciclofosfamida monoidratada

A ciclofosfamida, que é o princípio ativo deste medicamento, interfere no crescimento de alguns tumores e, até
certo ponto, com a regeneração de tecidos do organismo. Sua ação tóxica às células cancerosas é a base para seu
uso terapêutico como agente antitumoral (método para tratar o câncer) e para alguns efeitos colaterais associados
ao seu uso. A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras (reduz a quantidade de anticorpos) e é
absorvido por via oral e parenteral.

Bula para o Paciente

Terapia adjuvante de câncer de mama e terapia paliativa de câncer de mama metastático (aquele que se
espalhou a partir do lugar onde se iniciou para outro local do corpo): Protocolo CMF “Típico” por 6 ciclos:
100 mg/m2 área superfície corpórea (ASC) de ciclofosfamida oral, administrada no ciclo de 1 a 14 dias de
tratamento em combinação com metotrexato e 5-fluorouracilo, repetir o ciclo a cada 4 semanas de terapia.
Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica:
Uso diário de 1 a 2 mg/kg. A mesma recomendação de dosagem se aplica para pulso terapia oral correspondente
à administração i.v. (intravenosa) inicialmente 500 a 1.000 mg/m2 área superfície corpórea (ASC).
Granulomatose de Wegener (inflamação do revestimento das fossas nasais, dos seios paranasais, da
garganta ou dos pulmões e pode evoluir para uma inflamação dos vasos sanguíneos de todo o organismo
(vasculite generalizada): A terapia convencional para granulomatose de Wegener consiste em prednisona 1
mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguida de retirada lenta (2,5 mg por semana ou a cada quinze dias),
comtemplando-se a retirada em 6 meses, associada à ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg/dia, ajustando-se a
dose de acordo com a contagem de linfócitos (mantido ao redor de 1.000 células/mm3). A ciclofosfamida deverá
ser retirada um ano após a remissão da doença.
Nota: em pacientes confiáveis a terapia de pulso de alta dose oral geralmente pode ser realizada fora do hospital.
No entanto, altas doses só devem ser tomadas em casa, se uma pessoa competente estiver presente (incluindo,
por um tempo mais longo após a administração do medicamento) e deve ser tomado nos dias do tratamento
médico ou se um representante informar que pode ser alcançado em todos os momentos, se necessário.

Bula para o Paciente
Pacientes com insuficiência hepática (grave deterioração do fígado): Pacientes com insuficiência hepática
grave (grave deterioração do fígado) pode estar associada à diminuição da ativação de ciclofosfamida. Isto pode
alterar a eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e
interpretação da resposta à dose selecionada. Na presença de insuficiência hepática (grave deterioração do
fígado), a redução da dose em 25% é uma recomendação comum para níveis séricos de bilirrubina de 3,1 para 5
mg/100mL.
Pacientes com insuficiência renal: Pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com
insuficiência renal grave (incapacidade dos rins de filtrar o sangue), a diminuição da excreção renal pode resultar
em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isto pode resultar em um aumento de
toxicidade e devem ser considerados quando se determina a dosagem para os pacientes. Na presença de
insuficiência renal, a redução da dose em 50% é recomendada para taxas de filtração glomerular inferior a 10 mL
por minuto.
A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis, embora possam existir diferenças na depuração, dependendo
do sistema de dialise a ser utilizado. Em pacientes que necessitam de dialise, o tempo entre a administração de
Genuxal (ciclofosfamida) e a dialise deve ser considerado (Vide item Farmacocinética – excreção).
Recomendações para a redução da dose na presença de mielossuperessão:
Contagem de leucócitos [μL] Contagem de plaquetas [μL]
> 4.000 > 100.000 100 % da dose proposta
4.000 - 2.500 100.000 - 50.000 50 % da dose proposta
< 2.500 < 50.000 Adiantamento até a normalização ou decisão
individual
População geriátrica: Em pacientes idosos o uso de Genuxal (ciclofosfamida) deve ser realizado com
precaução especial devido a maior frequência de diminuição das funções hepáticas (fígado), renal (rim), cardíaca
(coração) ou outras doenças concomitantes e/ou tratamento concomitante. É recomendado monitoramento maior
para os efeitos tóxicos e ajuste de dose se necessário.
Modo de uso:
A administração de Genuxal (ciclofosfamida) só deve ser realizada por ou sob supervisão de médicos com
experiência em oncologia/reumatologia. O revestimento dos comprimidos evita o contato direto de pessoas que
manuseiam os comprimidos com a substância ativa. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à
substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.
A dose e a duração do tratamento e intervalos de tratamento baseiam-se na respectiva indicação terapêutica e o
regime de combinação de tratamento depende da função do órgão e do estado geral de saúde do paciente, bem
como parâmetros laboratoriais (contagens de células do sangue).
Quando utilizado em combinação com outros agentes citotóxicos (substâncias tóxicas para as células), com
níveis semelhantes de toxicidade, pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos sem tratamento.
A utilização de substância que estimulam a hematopoese pode ser considerada para reduzir os riscos de
complicações mielossupressoras e/ou facilitar a administração das doses necessárias.
Qualquer obstrução do trato urinário, inflamação de bexiga, infecções e desequilíbrio eletrolítico devem ser
descartados e/ou tratada com sucesso antes de iniciar o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida).
Durante ou imediatamente após a administração de Genuxal (ciclofosfamida), os pacientes devem tomar ou
receber infusões com quantidades adequadas de fluidos para induzir a diurese e assim reduzir o risco de
toxicidade do trato urinário. Portanto, a ciclofosfamida deve ser administrada no período da manhã, e
quantidades adequadas de líquidos devem ser ingeridos antes, durante e imediatamente após a administração. Os
pacientes devem ter o cuidado de esvaziar a bexiga em intervalos regulares.

Bula para o Paciente
Pacientes não devem ingerir a fruta toranja (também conhecida como grapefruit) ou suco que contenha
toranja, pois isso pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida.
Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) devem ser realizados exames laboratoriais de sangue
(contagem de células) e urina (sedimento urinário). O estado clínico do paciente deve ser monitorado
regularmente.
É importante assegurar que os agentes antieméticos são administrados em tempo devido e que a higiene bucal
deve ser mantida.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Os comprimidos devem ser ingeridos
inteiros.
O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua dose se você apresentar alguns efeitos
colaterais. É importante que você informe ao seu médico como você está se sentindo durante o tratamento
com ciclofosfamida.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Genuxal (ciclofosfamida) é contraindicado em casos de:
• Hipersensibilidade (alergia) conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes de Genuxal
(ciclofosfamida);
• Intensa depressão de função da medula óssea (especialmente em pacientes tratados com agentes citotóxicos
(substâncias tóxicas para as células) e/ou radioterapia);
• Inflamação na bexiga (cistite);
• Obstrução das vias urinárias;
• Infecções.
Atenção: Contém sacarose e lactose (tipos de açúcar) abaixo de 0,25g/ comprimido revestido. Deve ser
usado com cautela por portadores de diabetes.
Atenção: Contém os corantes carbonato de cálcio e dióxido de titânio.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado
durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações
indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento
ou para a alimentação do bebê.
Este medicamento pode aumentar o risco de alteração grave nos batimentos cardíacos, que pode ser
potencialmente fatal (morte súbita).
Não tome este medicamento se você tiver uma alteração no coração chamada síndrome congênita de
prolongamento do intervalo QT (ou síndrome do QT longo), ou se você já teve algum episódio de ritmo
cardíaco anormal, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do coração, inclusive com
risco de morte.
Avise seu médico se você tiver bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), insuficiência cardíaca ou
outras doenças do coração, ou se você souber que tem baixo nível de potássio ou de magnésio no sangue.
Avise seu médico se você estiver utilizando outros medicamentos, especialmente medicamentos que
causam prolongamento do intervalo QT (alteração do ritmo do coração no eletrocardiograma),
medicamentos para arritmia (para corrigir o ritmo do coração) ou medicamentos diuréticos (remédios
para eliminar água do corpo).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de intensa depressão funcional da
medula óssea, obstrução das vias urinárias, cistite e infecções agudas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante e
após 6 meses de tratamento com ciclofosfamida (vide item O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR
ESTE MEDICAMENTO?).

Genuxal (ciclofosfamida) deve ser usado com precaução em pacientes idosos e em pacientes que tenham sido
previamente submetidos a radioterapia. Os pacientes com imunidade baixa, diabetes mellitus, doenças hepáticas
ou doenças renais crônicas e doenças cárdicas pré-existentes também devem ser monitorados de perto. Em
pacientes diabéticos, o metabolismo da glicose também deve ser cuidadosamente monitorado durante o
tratamento com ciclofosfamida. Em tais situações é necessário realizar avaliação de risco versus o benefício
esperado.
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria aguda devido ao efeito porfirogênico de ciclofosfamida.

Bula para o Paciente
Mielossupressão (suspensão da produção de células do sangue), imunossupressão (redução da atividade do
sistema imunológico) e infecções:
• O tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) pode causar mielossupressão e supressão significativa da
resposta imune.
• Mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia (diminuição dos leucócitos
(células de defesa do organismo)), neutropenia (diminuição dos neutrófilos (células de defesa do
organismo)), trombocitopenia (diminuição das plaquetas (associado com um maior risco de
sangramento)) e anemia (diminuição das hemoglobinas).
• Imunossupressão grave levou a infecções graves e até fatal. Sepse e choque séptico também foram
relatados. Infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias bem como outras infecções
bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e infecções parasitárias.
• Infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada em bactérias, fungos, vírus,
protozoários e infecções parasitárias.
• Infecções devem ser tratadas de forma adequada.
• Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do gerenciamento
médico.
• Em caso de neutropenia febril, antibióticos e/ou antifúngicos devem ser administrados.
• A princípio, as contagens de células do sangue e das plaquetas podem diminuir mais rapidamente e o
tempo necessário para recuperar pode aumentar com o aumento de doses de ciclofosfamida.
• O menor volume da contagem de células no sangue (células brancas e plaquetas) após quimioterapia são
normalmente alcançados em 1e 2 semanas de tratamento. A medula óssea recupera de forma
relativamente rápida e as concentrações de células do sangue normalizam-se após cerca de 20 dias.
• Mielossupressão grave deve ser esperado especialmente em pacientes pré-tratados com e/ou
quimioterapia e/ou radioterapia.
• Acompanhamento hematológico é recomendado para todos os pacientes durante o tratamento:
o Contagem de leucócitos (células de defesa do organismo) deve realizada a cada dose e
periodicamente durante o tratamento (intervalos de 5 a 7 dias no início do tratamento, e a cada
2 dias se a contagem cair abaixo de 3000 células/microlitro (células/mm3)). Para tratamento a
longo prazo, monitoramento em intervalos de cerca de 14 dias geralmente é suficiente.
o Contagem de plaquetas e valor de hemoglobina (células do sangue) devem ser obtidos antes de
cada administração e em intervalos adequados após a administração.
Genuxal (ciclofosfamida) não deve ser administrado em pacientes com contagem de neutrófilos menor ou
igual a 1500 células/mm 3 e/ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000 células/mm3.
Trato urinário e toxicidade renal:
• Cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento), pielitis (inflamação da pelve), uretrites
(inflamação da uretra) e hematúria (presença de sangue na urina) foram relatados com ciclofosfamida.
Ulceração na bexiga (lesão da bexiga), necrose (morte do tecido), fibrose, contratura (contração errada
do músculo) e neoplasia (câncer) secundária podem se desenvolver.
• Urotoxicidade pode determinar a interrupção do tratamento.
• Cistectomia (remoção cirúrgica de parte da bexiga) poderá ser necessária devido à fibrose, sangramento
e/ou malignidades secundárias.
• Casos fatais de urotoxicidade foram reportados.
• O surgimento da urotoxicidade pode correr em curtos ou longos períodos com o uso de Genuxal. Cistite
hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) foi relatada após dose única de ciclofosfamida.
• Radiações passadas ou concomitantes, ou tratamento concomitante com bussulfano podem aumentar o
risco de cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) induzida pela ciclofosfamida.

Bula para o Paciente
• Cistites (infecção na bexiga), no geral, não apresentam bactérias, porém uma colonização secundária de
bactérias pode ocorrer.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário eliminar ou corrigir obstruções do trato urinário (vide item O
QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).
• Sedimentos urinários (depósitos na urina) devem ser checados regularmente para verificar a presença de
eritrócitos (células do sangue) e outros sinais de urotoxicidade/ nefrotoxicidade (toxicidade dos
rins/renal).
• O tratamento adequado com mesna e/ou hidratação forte para forçar a diurese (saída de líquido do
organismo pela urina) pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade da
bexiga. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga em intervalos regulares.
• A hematúria (presença de sangue na urina), geralmente se resolve em poucos dias após a parada do
tratamento com ciclofosfamida, porém pode persistir. Em casos de desenvolvimento de cistite (infecção
na bexiga), com micro ou macro hematúria (pouco ou muita presença de sangue na urina), durante o
tratamento, o mesmo deverá ser descontinuado até a normalização.
• A ciclofosfamida também foi associada com nefrotoxicidade (toxicidade dos rins/renal), incluindo
necrose tubular (morte do tecido).
• A hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue) foi associada ao aumento da água corporal
total, intoxicação aguda de água, e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção
inadequada de hormônio antidiurético) foram relatadas em associação com a administração de
ciclofosfamida. Casos fatais foram relatados.
• O Genuxal (ciclofosfamida) deve ser usado com cautela, em pacientes com infecções ativas do trato
urinário.
• Em pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave, a
diminuição da excreção renal pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de ciclofosfamida e seus
metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser considerado ao determinar a
dosagem em tais pacientes.
• Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas
ou infundidas para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Assim
recomenda-se que a administração de Genuxal (ciclofosfamida) seja pela manhã.
Cardiotoxicidade: uso em pacientes com doenças cardíacas:
• Miocardite (inflamação do miocárdio – músculo presente no coração) e miopericardite (inflamação do
pericárdio – membrana que reveste o coração), que podem estar acompanhadas por tamponamento
cardíaco (acúmulo de líquido no pericárdio – membrana que reveste o coração) e derrame pericárdico
(acúmulo de líquido anormal nas membranas pericárdicas – conjunto de membranas que revestem o
coração) foram reportadas em terapias com ciclofosfamida e levaram a casos graves, e às vezes fatais de
Insuficiência Cardíaca Congestiva.
• Exames histopatológicos mostraram hemorragia (sangramento) no miocárdio (músculo presente no
coração), hemopericárdio (sangramento no pericárdio) e necrose miocárdica (morte do miocárdio).
• Toxicidade cardíaca aguda foram reportadas com dose única, com dosagem menor que 20 mg/kg de
ciclofosfamida.
• Após a exposição a regimes de tratamento que incluem ciclofosfamida, arritmias supraventriculares
(alteração na frequência (batimentos) cardíaca) (incluindo a fibrilação atrial e flutter) bem como
arritmias ventriculares (alteração na frequência (batimentos) cardíaca), incluindo prolongamento do
intervalo QT grave associada a taquicardias ventriculares foram relatadas em pacientes com ou sem
outros sinais de cardiotoxicidade.
• O risco de cardiotoxicidade pelo uso de ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, com uma
sequência de doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com
tratamento prévio da região cardíaca e/ou tratamento anterior ou concomitante com outros agentes
cardiotóxicos.

Bula para o Paciente
• Precauções particulares são necessárias em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em
pacientes com doenças cardíacas pré-existentes.
Toxicidade pulmonar:
• Pneumonite (inflamação do pulmão) e fibrose pulmonar (doença respiratória crônica, causada pela
formação excessiva de tecido conjuntivo) foram reportadas durante e após o tratamento com
ciclofosfamida. Doença pulmonar veno oclusiva (doença pulmonar que causa obstrução dos vasos
sanguíneos) e outras formas de toxicidade pulmonar (incapacidade respiratória) foram relatadas.
Toxicidade pulmonar levando à falência respiratória foi reportada.
• Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida é baixa, o prognóstico para
pacientes afetados é ruim.
• Demora no surgimento da pneumonite (inflamação do pulmão) (após 6 meses da iniciação do
tratamento com ciclofosfamida) está associada, particularmente, com a alta taxa de mortalidade.
Pneumonite (inflamação do pulmão) pode se desenvolver após anos de tratamento com ciclofosfamida.
• Toxicidade pulmonar aguda foi reportada após dose única de ciclofosfamida.
Malignidades secundárias:
• Como todas as terapias citotóxicas, tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores
secundários e seus precursores com sequelas.
• Existe um risco aumentado de câncer do trato urinário e alterações mielodisplásicas, em alguns casos,
progredindo para leucemias agudas. Outras neoplasias relatadas após uso de ciclofosfamida ou regimes
de tratamento com ciclofosfamida incluem linfomas, cânceres de tireoide e sarcomas.
• Em alguns casos, o desenvolvimento das malignidades secundárias ocorre vários anos após a
interrupção do tratamento com a ciclofosfamida. As malignidades foram relatadas também após
exposição no útero.
• O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido acentuadamente, através da prevenção da cistite
hemorrágica.
Doença veno oclusiva hepática (DVOH):
• Doença veno oclusiva hepática (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) foi
relatada em pacientes durante o tratamento com a ciclofosfamida.
• Terapia citorredutora, em preparação para o transplante de medula óssea que consiste em ciclofosfamida
em combinação com irradiação de corpo inteiro, bussulfano ou outros agentes tem provado ser um
importante fator de risco para o desenvolvimento da doença veno oclusiva hepática (doença no fígado
que causa obstrução dos vasos sanguíneos). Depois da terapia citorredutora, a síndrome clínica se
desenvolve tipicamente, no período de 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por ganho de
peso súbita, hepatomegalia dolorosa (aumento no tamanho do fígado), ascite e hiperbilirrubinemia
(aumento na produção de bilirrubina) /icterícia (coloração amarelada da pele, geralmente ligada a
problemas no fígado).
• Foi relatado o desenvolvimento da doença veno oclusiva hepática em pacientes que receberam baixas
doses imunossupressoras de ciclofosfamida, por longos períodos de tempo.
• Como complicação da doença veno oclusiva hepática (doença no fígado que causa obstrução dos vasos
sanguíneos) pode ocorrer o desenvolvimento da síndrome hepatorenal (síndrome envolvendo rins e
fígado) e falência múltipla dos órgãos (perda de funcionamento e/ou morte dos órgãos). Existem relatos
de casos da doença veno oclusiva hepática (doença no fígado que causa obstrução dos vasos
sanguíneos) associadas ao uso da ciclofosfamida com desfechos fatais.
• Fatores associados com o aumento do risco de desenvolvimento da doença veno oclusiva hepática
(doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) em associação com altas doses de terapia
citorredutora, incluem:

Bula para o Paciente
o Danos hepáticos (fígado) pré-existentes;
o Tratamento prévio com radiação na região do abdômen e;
o Baixas pontuações de desempenho.
o Uso em pacientes com deficiência hepática grave
A insuficiência hepática pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a
eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e avaliar a
resposta à dose selecionada.
Genotoxicidade (toxicidade genética):
• A ciclofosfamida é genotóxica (causa danos ao material genético) e mutagênica (provoca mutações no
material genético), afeta células somáticas germinativas femininas e masculinas (células responsáveis
pela reprodução humana). Assim, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber
filho durante o tratamento com ciclofosfamida.
• Adicionalmente, os homens não devem, sob quaisquer circunstâncias, conceber uma criança nos
primeiros 6 meses após o final do tratamento.
• Estudos realizados com animais indicam que a exposição dos oócitos (célula reprodutiva feminina que
não atingiu a maturidade) durante o desenvolvimento folicular pode resultar na diminuição da taxa de
implantação do zigoto (célula fecundada pelos gametas femininos e masculinos) e de gravidez viável, e
pode aumentar o risco de má formação. Esse efeito deve ser considerado se a reprodução assistida ou a
gravidez planejada após a descontinuação da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do
desenvolvimento folicular em humanos é desconhecida, porém podem ser maiores que 12 meses.
• Para atividades sexuais, homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos efetivos durante esse
período.
Efeitos na fertilidade:
Métodos contraceptivos eficazes devem ser utilizados por 6 meses para homens sexualmente ativos e 12 meses
para mulheres sexualmente ativas, após a conclusão do tratamento.
• A ciclofosfamida interfere na oogênese (processo biológico de formação das células reprodutivas
femininas) e na espermatogênese (processo biológico de formação das células reprodutivas masculinas).
Pode causar esterilidade (incapacidade de conceber um filho) em ambos os sexos.
• O desenvolvimento da esterilidade (incapacidade de conceber um filho) parece depender da dose de
ciclofosfamida, da duração do tratamento, e do estado da função das gónadas (órgão de produção das
células reprodutivas) no momento do tratamento.
• A esterilidade (incapacidade de conceber um filho) induzida pelo uso de ciclofosfamida pode ser
irreversível em alguns pacientes.
Pacientes do sexo feminino:
• Amenorreia (ausência de menstruação) transitória ou permanente, associada à diminuição de estrogênio
(hormônio feminino) e aumento da secreção de gonadotrofina (hormônio) desenvolve-se em uma
proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
• Para mulheres em idade avançada, a amenorreia (ausência de menstruação) pode ser permanente.
• Oligomenorreia (menstruação com frequência anormal) também foi associada ao tratamento com a
ciclofosfamida.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade geralmente desenvolvem características
sexuais secundárias e normalmente tem menstruação regular.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade podem conceber filhos.

Bula para o Paciente
• Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovariana após completar o tratamento
estão em risco maior de desenvolvimento de menopausa prematura (cessação da menstruação antes da
idade de 40 anos).
Pacientes do sexo masculino:
• Homens que estão sendo tratados com ciclofosfamida são aconselhados a procurar orientação sobre
conservação de esperma antes de iniciar o tratamento com a ciclofosfamida.
• Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligoespermia (baixa concentração de
espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen), que normalmente
são associados com o aumento de secreção de gonadotropina (hormônio), porém com secreção normal
de testosterona (hormônio masculino).
• A potência e a libido sexual (desejo sexual) continuaram intactas para esses pacientes.
• Meninos tratados com ciclofosfamida durante a puberdade normalmente desenvolvem características
sexuais secundárias, porém podem ter oligoespermia (baixa concentração de espermatozoides no
sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen).
• Algum grau de atrofia testicular (diminuição dos testículos) pode ocorrer.
• Azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen) induzida pelo uso de ciclofosfamida é reversível
em alguns pacientes, porém a reversibilidade pode não ocorrer por vários anos após a interrupção da
terapia.
• Homens estéreis (incapacidade de conceber um filho) temporariamente pelo uso da ciclofosfamida,
tiveram filhos posteriormente.
Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes:
• Reações anafiláticas (reações alérgicas) incluindo respostas fatais foram reportadas com o uso associado
a ciclofosfamida.
• Possíveis reações de sensibilidade cruzada (reação alérgica) com outros agentes alquilantes foram
reladas.
Prejuízo na cicatrização de feridas:
• A ciclofosfamida pode afetar o processo de cicatrização de feridas.
Pele e unhas:
• Erupção cutânea, dermatite não especifica, pigmentação da pele e alterações na coloração das unhas
podem ocorrer em pacientes sob tratamento com ciclofosfamida.
Alopecia:
• Alopecia (queda/perda de cabelo e/ou pêlos) foi relatada e pode ser acentuada com o aumento da dose
do tratamento.
• Alopecia (queda/perda de cabelo e/ou pêlos) pode progredir para perda total de cabelo;
• O crescimento do cabelo é esperado após o tratamento com o medicamento ou até mesmo durante a
descontinuação do tratamento, porém pode crescer com textura e coloração diferente.
Náuseas e vômitos:
• A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vômitos.

Bula para o Paciente
• Diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos para prevenção e alívio das náuseas e vômitos devem ser
consideradas.
• O consumo de álcool pode aumentar a indução de náuseas e vômitos pela ciclofosfamida.
Estomatite (inflamação do estômago):
• A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral, inflamação da parte interna
da boca).
• Diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e alívio da estomatite (inflamação do estômago) devem
ser consideradas.
Injeções paravenosas:
• Os efeitos citotóxicos (substâncias tóxicas para as células) da ciclofosfamida ocorrem apenas após a
ativação, que ocorre principalmente no fígado. Assim, o risco de lesão no tecido por um uma injeção
paravenosa acidental é baixo.
• Em caso de administração acidental de injeção paravenosa de ciclofosfamida, a infusão deverá ser
interrompida imediatamente e a solução extravascular de ciclofosfamida deverá ser aspirada com uma
agulha no local. Outras medidas devem ser instituídas, se apropriadas.
Uso em pacientes adrenalectomizados (remoção cirúrgica das glândulas adrenais): Os pacientes com
insuficiência adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticoides quando expostos a
estresses de toxicidades, como a ciclofosfamida ou outros medicamentos citotóxicos.
A dose de ciclofosfamida deve ser reduzida em pacientes com problemas na função renal ou hepática.
O uso da ciclofosfamida como tratamento primário para o transplante de medula óssea, somente deve ser
realizada em clínicas hematológicas – oncológicas que possuam experiência e instalações apropriadas para
realizar um transplante de medula óssea alogênica.
Para comprimidos de Genuxal (ciclofosfamida): Pacientes com intolerância hereditária rara a lactose, má
absorção de glicose – galactose, deficiência de sucrose – isomaltase, intolerância a galactose, deficiência de
lactose ou glicose – galactose má absorção não deve fazer uso do Genuxal (ciclofosfamida).
Monitorização: Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células
sanguíneas totais e diferenciais e estimativa dos níveis de hemoglobina são essenciais. Muitos pacientes
desenvolvem leucopenia (diminuição dos leucócitos) e neutropenia (diminuição dos neutrófilos) durante o
tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos (células de defesa do organismo) normalmente voltam ao
nível normal ao término da terapia se a contagem de leucócitos for inferior a 3000/mm3, a contagem deve ser
feita de 2 em 2 dias; e em algumas circunstâncias pode ser necessário controle diário. Se os sinais de
mielosupressão são evidentes, é recomendada a contagem de plaquetas e células vermelhas.
Potencial mutagênico: Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial
mutagênico da ciclofosfamida. Métodos adequados de contracepção devem ser utilizados por estes pacientes,
durante o tratamento e até três meses após seu término.
Potencial oncogênico e neoplasias secundárias: A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e
camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia
imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.
Desenvolveram-se neoplasias malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida
isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias malignas
atingem com mais frequência a bexiga urinária, sendo do tipo mieloproliferativas e linfoproliferativas.
Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida e

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portadores de doença mieloproliferativa primária nos quais os processos imunes estão patologicamente
envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com
ciclofosfamida. As neoplasias secundárias da bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido
cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) previamente.
Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de
neoplasias malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados
disponíveis, na avaliação risco-benefício para o uso da droga.
Uso em pacientes idosos: Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclofosfamida.
Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, começando na parte de baixo da escala de
dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.
Uso na gravidez: O tratamento com ciclofosfamida pode causar má formação no feto. A ciclofosfamida não
deve ser usada durante a gravidez.
Se o tratamento for indicado durante o primeiro trimestre da gravidez para proteger a vida do paciente, é
necessário aconselhamento médico sobre o risco potencial ao feto e a interrupção da gravidez é obrigatória.
Após o primeiro trimestre da gravidez, se a terapia for urgente e não pode ser adiada e o paciente não deseja
interromper a gravidez, a quimioterapia deve ser realizada somente após informar ao paciente o risco de
anomalias que o tratamento com ciclofosfamida pode causar no feto.
As mulheres não devem engravidar durante e 6 meses após o tratamento com ciclofosfamida.
Categoria “X” de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Uso na lactação: A ciclofosfamida é excretada para o leite materno. Neutropenia, trombocitopenia, baixa
hemoglobina e diarreia foram relatadas em crianças amamentadas por mulheres tratadas com ciclofosfamida. As
mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida).
Fertilidade: Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar contraceptivos durante e até pelos 6 meses
após o fim do tratamento, para evitar a gravidez.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Este medicamento pode causar efeitos
colaterais tais como náuseas, vômitos, fraqueza, possíveis efeitos circulatórios associados, tontura, visão turva
e/ou deficiência visual. A decisão para que pacientes tratados com ciclofosfamida possam operar ou dirigir
máquinas deve ser realizada pelo médico com análise de caso a caso. Isto se aplica em particular, em conjunção
com o álcool.

da doença e dose administrada, requer uma medicação prévia e concomitantemente adequada.
Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) podem ocorrer reações desagradáveis, tais como:
mielossupressão, imunossupressão e infecções, toxicidade urinária e renal, cardiotoxicidade (doenças cardíacas)
toxicidade pulmonar, malignidades secundárias, doença hepática veno oclusiva, genotoxicidade, efeitos na
fertilidade, reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes, prejuízo na cicatrização de
feridas, alopecia, náusea, vômitos e estomatite, para mais informações vide item 4. O QUE DEVO SABER
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO.

tratamento que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações
farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer cuidadosa avaliação individual do benefício esperado em relação
aos riscos. Os pacientes que recebem tais combinações devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de
toxicidade para permitir uma intervenção rápida.
Para pacientes tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorados por um
potencial de redução de eficácia terapêutica e a necessidade de ajuste de dose. Em geral os pacientes devem ser
monitorados para o aumento/redução da eficácia terapêutica e/ou um aumento da frequência e gravidade dos
efeitos secundários da interação da substância. Pode ser necessário ajuste de dose.

Bula para o Paciente
Interações com efeito negativo sobre as propriedades farmacocinéticas da ciclofosfamida e de seu
metabólito: A ativação reduzida da ciclofosfamida pode reduzir a eficácia do tratamento com ciclofosfamida.
As substâncias que reduzem a ativação da ciclofosfamida e por consequência reduzem a eficácia do tratamento
são:
• Aprepitant;
• Bupropiona;
• Bussulfano: além da ativação reduzida da ciclofosfamida, foi relatado que a depuração de
ciclofosfamida teve redução e a meia-vida foi prolongada em pacientes quer receberam doses elevadas
em menos de 24 horas depois de doses elevadas de bussulfano;
• Cloranfenicol;
• Ciprofloxacino: além da ativação reduzida (utilizada para o condicionamento prévio para transplante de
medula óssea), foi relatado uma recaída subjacente quando o ciprofloxacino foi administrado antes do
tratamento com ciclofosfamida);
• Fluconazol;
• Itraconazol;
• Prasugrel;
• Sulfonamida;
• Thiotepa: inibição da bioativação de ciclofosfamida por thiotepa em regime de altas doses de
quimioterapia foi avaliado quando a thiotepa foi administrada uma hora antes da ciclofosfamida.
Concentrações elevadas de metabólitos citotóxicos resultam em um aumento da frequência e da gravidade
dos efeitos secundários e podem ocorrer devido à associação com os seguintes agentes:
• Alopurinol;
• Hidrato de cloral;
• Cimetidina;
• Disulfiram;
• Gliceraldeído;
• Indutores de enzimas hepáticas humanas microssomais extra-hepáticas (por exemplo, enzima do
citocromo P450) pode aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos (substâncias tóxicas para as
células): o potencial de indução enzimático microssomal e extra-hepática devem ser considerados em
casos de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzir um aumento da
atividade de tais enzimas, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina, fenitoína, erva de São
João e corticosteróides.
• Inibidores da protease: As utilizações concomitantes de inibidores de protease podem aumentar a
concentração de metabólitos citotóxicos. A utilização de regimes baseados em inibidores de protease foi
encontrada para ser associado com maior incidência de infecção e de neutropenia em pacientes que
recebem ciclofosfamida.
Ondansetrona: Houve relatos de interação farmacocinética entre ondansetrona e altas doses de ciclofosfamida,
resultando em diminuição da eficácia de ciclofosfamida.
Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo desconhecido que afetam negativamente o uso de
ciclofosfamida: Combinado ou uso sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidade similar,
podem causar efeitos tóxicos.

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Aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão (redução da atividade ou eficiência do sistema
imunológico) podem ser resultados do uso de ciclofosfamida combinado com:
• Inibidores de ECA (inibição da enzima conversora de angiotensina): Podem causar leucopenia
(diminuição dos leucócitos);
• Natalizumab;
• Paclitaxel: aumento de hematotoxicidade (toxicidade no sangue) foi reportado quando administrado
com ciclofosfamida após infusão de paclitaxel;
• Diuréticos tiazídicos;
• Zidovudina.
Aumento da cardiotoxidade (toxicidade cardíaca) pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado
com:
• Antraciclinas;
• Citarabina;
• Pentostatina;
• Radioterapia na região cardíaca;
• Trastuzumab.
Toxicidade pulmonar aumentada pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:
• Amiodarona;
• G-CSF, GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos): os relatórios sugerem
um aumento do risco de toxicidade pulmonar em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica com
ciclofosfamida e G-CSF, GM-CSF.
Aumento da nefrotoxicidade pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:
• Anfotericina B
• Indometacina: aguda intoxicação por água foi relatada com o uso concomitante de indometacina;
Aumento de outras toxicidades:
• Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade (necrose hepática);
• Bussulfano: aumento da incidência de veno-oclusão hepática e mucosite (inflamação da parte interna da
boca).
• Inibidores de protease: aumento da incidência de mucosite (inflamação da parte interna da boca);
• Alopurinol e hidroclorotiazida: intensificação de efeito mielossupressor;
Outras interações:
Álcool: Redução da atividade antitumoral foi observada em animais portadores de tumor durante o consumo de
álcool e concomitante com baixa dose de ciclofosfamida oral. Em alguns pacientes o álcool pode aumentar
náuseas e vômitos induzidos pela ciclofosfamida.
Pacientes sob tratamento com ciclofosfamida não devem ingerir bebidas alcoólicas.

Bula para o Paciente
Etanercept: Em pacientes com granulomatose de Wegener (doença autoimune), a adição de etanercept ao
tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência de tumores sólidos não cutâneos.
Metronidazol: Encefalopatia (inflamação do cérebro) aguda foi relatada em um paciente recebendo
ciclofosfamida e metronidazol. Associação causal não é clara.
Em um estudo animal a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada com o aumento da
toxicidade de ciclofosfamida.
Tamoxifeno: O uso concomitante de tamoxifeno durante a quimioterapia pode aumentar o risco de
complicações tromboembolísticas.
Interações que afetam a farmacocinética e ação de outras substâncias:
Bupropiona: A ciclofosfamida metabolizada por CYP2B6 (enzima do fígado) pode inibir o metabolismo de
bupropiona.
A ativação de bupropiona pode ser reduzida, resultando na diminuição de eficácia.
Cumarinas: Aumento (aumento do risco de hemorragia) ou diminuição (diminuição da anticoagulação) de
varfarina tiveram efeitos relatados em pacientes que receberam varfarina e ciclofosfamida.
Ciclosporina: Concentrações séricas mais baixas de ciclosporina foram observadas em pacientes que receberam
uma combinação de ciclofosfamida a ciclosporina do que em pacientes que receberam apenas ciclosporina.
Relaxantes musculares despolarizantes: O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição marcada e
persistente da atividade da colinesterase (enzima). Este pode prolongar o bloqueio muscular produzido pela
succinilcolina. Apnéia prolongada pode ocorrer com coadministração de relaxantes musculares despolarizantes
(ex: succinilcolina). Se um paciente tiver sido tratado com ciclofosfamida 10 dias antes de receber a anestesia
geral, o anestesiologista deve ser alertado.
Digoxina, beta-acetildigoxina: Tratamento citotóxico foi relatado como prejudicial à absorção de comprimidos
de digoxina e beta-acetildogoxina (medicamentos utilizados no tratamento de insuficiências cardíacas
congestivas) no intestino, o que resulta na diminuição da eficácia terapêutica.
Vacinas: Os efeitos imunossupressores (redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico) da
ciclofosfamida podem ser esperados para reduzir a resposta para vacinação. A utilização de vacinas pode levar a
uma infecção relacionada com a vacina.
Sulfonilureias: O efeito redutor de glicose no sangue pode ser intensificado se sulfonilureia for administrado em
paralelo.
Verapamil: O tratamento citotóxico com ciclofosfamida pode prejudicar a absorção intestinal do verapamil.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao
médico se está amamentando.
É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem
prescrição que você que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais
ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico

Bula para o Paciente
ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com
você em caso de emergência.
AVISO: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada do número de células do sangue
em sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infeções graves. Você deve medir
sua temperatura corporal periodicamente, e informar imediatamente seu médico de ocorrência de
febre. A ciclofosfamida também pode causar danos nos pulmões, mesmo anos após o tratamento. O
dano pulmonar pode causar morte. Informe seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão.
Pacientes em tratamento com ciclofosfamida podem desenvolver pneumonite (inflamação do pulmão)
não infeciosa, entre em contato com seu médico imediatamente em caso de aparecimento ou
agravamento de falta de ar, tosse, inchaço dos tornozelos/pernas, palpitações, aumento de peso
repentino, tontura ou perda de consciência.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença
hepática veno-oclusiva e estomatite.

Conservar o produto em temperatura entre 2°C e 8°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os
cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Genuxal (ciclofosfamida) 50 mg: comprimido revestido de liberação retardada de cor branca, redondo,
biconvexo, com o núcleo branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?